30 червня 1941 року німці зайняли Львів. Того ж дня почалися вбивства євреїв. Німці та українці поширили чутку, що євреї брали участь у розстрілі українських політичних в'язнів, тіла яких були знайдені в підземеллях НКВД (радянської політичної поліції). За чотири дні повстань, які закінчилися 3 липня 1941 року, було вбито чотири тисячі євреїв. З 25 по 27 липня українці знову лютували, убивши ще дві тисячі євреїв. Ці погроми отримали назву петлюрівських днів. Наприкінці липня 1941 року було створено тимчасовий єврейський комітет, до якого увійшли п’ять видатних громадських лідерів. За короткий час комітет був розширений і став юденратом з доктором Джозефом Парнесом як головою. Протягом усього періоду перебування на посаді Парнес відстоював інтереси громади.
Влітку 1941 року єврейське майно було розграбовано, євреїв відправляли на примусові роботи, а синагоги спалювали. Восени німці посилили свої вимоги щодо примусової роботи євреїв на дорожніх роботах, на будівництві мостів і військових таборів. Парнеса, голову юденрату, було вбито німцями наприкінці жовтня, коли він відмовився передати євреїв, яких мали перемістити до яновського табору, який тоді створювався. Його місце зайняв Абрахам Ротфельд.
8 листопада 1941 року німці опублікували наказ про створення гетто, даючи євреям термін до 15 грудня переселитися на відведену для цього територію. Під час переїзду до гетто п'ять тисяч літніх і хворих євреїв були вбиті, коли вони збиралися перетнути міст на вулиці Пельтевна. Переїзд не був завершений у відведений термін, але багато тисяч євреїв були зігнані в квартали Замарстинова і Клепарова, в яких було створено гетто. Взимку 1941-1942 років німці почали відправляти євреїв у трудові табори. У лютому 1942 року Авраам Ротфельд помер, і німці призначили Генрика Ландсберга на його місце головою Юденрату.
У березні 1942 року юденрат отримав наказ підготувати списки євреїв, яких мали відправити на схід нібито для роботи. Делегація рабинів звернулася до Ландсберга з проханням відмовитися від співпраці з німцями в підготовці списків і зборах осіб у них. Ландсберг відмовився, стверджуючи, що якби німці самі здійснили депортацію, було б убито набагато більше людей. У цій Акції, яка розпочалася 19 березня і тривала до кінця місяця, п’ятнадцять тисяч євреїв були вивезені до табору смерті Белжець.
Навесні того ж року євреї Львова намагалися знайти роботу на фабриках, які виконували важливу функцію для німецької економіки, сподіваючись таким чином звільнитися від майбутніх депортацій. 8 липня сім тисяч євреїв, які не змогли пред’явити довідку про роботу, були схоплені німцями та депортовані до Янівського табору, де їх було вбито. Через місяць, 10 серпня, розпочалася «Велика акція», яка тривала до 23 серпня, у ході якої до Белжеца було відправлено 50 тисяч осіб. На початку вересня 1942 року євреїв, які все ще жили за межами гетто, загнали всередину, територія гетто була значно зменшена, а те, що залишилося, було закрито. Ландсберга та групу співробітників юденрату, а також єврейських поліцаїв німці повісили.
У листопаді з гетто було вивезено від п’яти до семи тисяч «непродуктивних» осіб, частина з яких була відправлена до Янівського табору, а решта – до Белжеца. Наприкінці 1942 року гетто стало схоже на трудовий табір. Мешканцям призначалося житло в будинках за місцем роботи. На тих, у кого не було трудової книжки, систематично полювали, а коли їх ловили, вбивали групами.
У січні 1943 року гетто офіційно стало трудовим табором, Julag (Judenlager, або «єврейський табір»). На початку того місяця було страчено десять тисяч євреїв, яких спочатку класифікували як «нелегалів», оскільки вони не могли пред’явити трудову картку. 30 січня юденрат було розпущено, а більшість його членів було вбито. Оберюде (головний єврей) був призначений головою Джулагу, щоб служити зв'язком «між уцілілими в'язнями гетто-табору та владою». 17 березня було вбито тисячу п’ятсот євреїв, більшість із них у районі П’яски поблизу міста, і в той же час близько восьмисот євреїв було депортовано до Освенцима. У травні 1943 р. винищення залишків громади було прискорено. Selectionen були зроблені в місцях, де працювали євреї, і тільки ті, які класифікувалися як "
1 червня 1943 року була розпочата остання акція з ліквідації гетто-Джулаг. Загони німецької та української поліції оточили гетто й перекрили всі шляхи втечі. Додаткові підрозділи поліції увійшли в гетто, щоб зібрати всіх мешканців. У цьому місці німці та їхні українські помічники зустріли опір; в них кидали ручні гранати та коктейлі Молотова та обстрілювали їх. Загинуло 9 осіб, німців і українців, 20 було поранено. Німці не наважувалися заходити в будівлі; замість цього вони підірвали їх або підпалили, щоб убити тих, хто був усередині, або змусити їх вийти зі своїх схованок і здатися.
Під час ліквідації гетто німці схопили сім тисяч євреїв, яких депортували до Янівського табору, де незабаром їх розстріляли. У самій зоні гетто знайшли свою смерть близько трьох тисяч євреїв. Процес ліквідації завершився 2 червня 1943 року, але аж до липня тривали пошуки євреїв, які переховувалися в руїнах гетто.